Действие сериала разворачивается в конце XXII века, в 2183 году. Капитан Шепард — главный герой — отправляется на задание, целью которого является доставить артефакт древней цивилизации Протеан, найденный археологами на одной из человеческих колоний. Во время выполнения задания, область археологических раскопок подвергается атаке гетов — искусственной расы — которые также пытаются захватить артефакт. Предотвратив разрушение колонии, Шепард находит артефакт. Данный артефакт показывает Шепарду некое видение апокалиптического характера, смысл которого ему предстоит разгадать. Коммандер отправляется на Цитадель, поскольку выясняется, что к атаке на колонию причастен один из СПЕКТРов — агентов Совета Цитадели — Сарен Артериус. В итоге Шепард становится первым человеком, принятым в СПЕКТР и получает задание нейтрализовать Сарена. В ходе дальнейшего расследования Шепард выясняет, что Сарену каким-то образом удалось заключить союз с гетами и с их помощью он желает вернуть древнюю расу, называемую Жнецами, которая, как выясняется, периодически уничтожает разумную жизнь в Галактике. Шепарду предстоит предотвратить или хотя бы отсрочить их возвращение.